Laborlösung
Die Erweiterung der Firma Loba zu einem biotechnologischen Forschungs- und Produktionszentrum, der Loba biotech GmbH, geht einher mit einer Intensivierung und Erweiterung des Analyse-Portfolios. Die Qualität von chemisch und/oder biotechnologisch hergestellten Produkten wird von verschiedenen nationalen und internationalen Behörden reguliert und präzise definiert. Dazu zählen die Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit (AGES), die Food Drug Administration (FDA) und die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), um nur einige zu nennen. Neue wissenschaftliche Erkenntnisse und ständig verbesserte Technologien schränken diese Grenzen immer weiter ein, um ein Höchstmaß an Sicherheit für die Patient:innen zu gewährleisten. Loba hat sich zum Ziel gesetzt, eine Vielfalt an Analysemethoden für alle denkbaren technischen Fragestellungen und Anwendungen anzubieten. Die analytischen Anlagen umfassen z.B. Analysen wie:
Nitrosamin Analyse
Obwohl sie als Gruppe krebserregender Stoffe bekannt sind, gerieten Nitrosamine erst 2018 ins Blickfeld der europäischen Gesetzgebung. Nitrosamine entstehen durch die Reaktion von sekundären Aminen mit Nitrosierungsmitteln unter sauren Bedingungen. Die funktionelle Gruppe der sekundären Amine findet sich in vielen Wirkstoffen (Sartane, Ranitidin, Rifamycin….), weshalb dieses Thema in den letzten zwei Jahren immer mehr an Bedeutung gewonnen hat.
N-Nitrosodimethylamin (NDMA), der derzeit bekannteste Vertreter der Nitrosamine, wurde 2018 in Sartanen entdeckt, die als Blutdruckmittel verbreitet sind. Nach diesem Skandal kam es zu einer Rücknahme dieser Medikamente und einer Neubewertung des aktuellen Markts. Die Europäische Arzneimittelagentur veröffentlichte eine regulatorische Leitlinie, die alle Inhaber von Marktzulassungen dazu verpflichtete, das mögliche Risiko von Nitrosaminen in ihren Produkten neu zu bewerten. Wo immer ein Risiko für die Bildung von Nitrosaminen bestimmt wird, ist eine Spurenanalyse auf Nitrosamine in pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs), Hilfsstoffen und Endprodukten vorgeschrieben. Während die Methoden für gängige Nitrosamine wie NDMA in den Pharmakopöen veröffentlicht sind, sind für komplexere Nitrosamine maßgeschneiderte Analysemethoden notwendig. Theoretisch kann jedes sekundäre Amin ein Nitrosamin bilden, wenn geringe Mengen von Nitrosierungsmitteln vorhanden sind.
Wegen der möglichen Karzinogenität sind die zulässigen Grenzwerte für Nitrosamine von der zulässigen täglichen Einnahme des Arzneimittels abhängig und liegen daher im Bereich von PPB (milliardstel Teilen) oder sogar darunter. Aufgrund der Tatsache, dass sekundäre Amine häufige funktionelle Gruppen in Molekülen chemisch-synthetischer Arzneimittel sind, gehen die verschiedenen Arten von Arzneimitteln mit einer großen Komplexität und Vielfalt einher. Dies erschwert es, eine einzige Methode für die Analyse des gesamten Spektrums von Nitrosaminen mit der erforderlichen Empfindlichkeit zur Verfügung zu stellen. Selbst moderne Analysegeräte wie LC-HRMS stoßen bei der Verwendung von Standardprotokollen in der Regel an ihre Empfindlichkeitsgrenzen, weshalb eine Probenvorbereitung und ausgeklügelte Konfigurationen erforderlich sind. Um die Qualität der Loba-Eigenprodukte zu sichern, hat die LOBA Feinchemie bereits umfangreiche Erfahrungen in der Analyse von Nitrosaminen gesammelt. Das bestehende Know-how soll weiter vertieft und auf noch komplexere analytische Fragestellungen ausgeweitet werden, um schnelle und effiziente Lösungen für zukünftige Produkte anbieten zu können, aber auch um als Service für andere Hersteller zu dienen. Obwohl sehr schwierig und in der Literatur noch nicht beschrieben, wird die Entwicklung einer einzigen Screening-Methode für die Nitrosamingruppe unabhängig vom Rest des Moleküls gefördert. Dies würde das Screening von Nitrosaminen unabhängig von der Molekularstruktur oder der Matrix ermöglichen.
Elementare Verunreinigungen
Elementare Verunreinigungen in Arzneimitteln können aus verschiedenen Quellen stammen, wie etwa aus Rückständen von Katalysatoren, die während der Synthese absichtlich zugesetzt werden, oder sie können als Verunreinigungen durch Wechselwirkungen mit Verarbeitungsanlagen oder Behälter-/Verschlusssystemen entstehen. Da elementare Verunreinigungen keinen therapeutischen Nutzen für die Patient:innen haben und oft eine gewisse Toxizität aufweisen, sollte ihr Gehalt im Arzneimittel gemäß der Leitlinie ICH Q3D innerhalb akzeptabler Grenzen kontrolliert werden.
Bei dieser Leitlinie geht es um die Bewertung der Toxizitätsdaten für potenzielle elementare Verunreinigungen, die Festlegung einer zulässigen täglichen Exposition (PDE) für jedes toxikologisch bedenkliche Element und die Anwendung eines risikobasierten Ansatzes zur Kontrolle elementarer Verunreinigungen in Arzneimitteln. Die in der Leitlinie festgelegte PDE sollen als Schutz der öffentlichen Gesundheit für alle Patientengruppen dienen. Die Leitlinie Leitlinie gilt für Arzneimittelwirkstoffe und Fertigarzneimittel (wie in ICH Q6A und Q6B definiert), wobei Arzneimittel, die gereinigte Proteine und deren Derivate enthalten, ebenfalls darunter fallen. Daher ist die Spurenanalytik von elementaren Verunreinigungen ein maßgebliches Thema für eine Vielzahl von Produkten und KundInnen.
Aufgrund von validierten Multielement-Methoden und der Möglichkeit des Mikrowellenaufschlusses verfügt Loba über Analysetechniken, die sich auch für komplexe Anforderungen an die Analyse elementarer Verunreinigungen eignen. In der Leitlinie ICH Q3D werden Schwermetalle nach ihrer Toxizität, dem wahrscheinlichen Oxidationszustand, Sicherheitsdaten und dem Verabreichungsweg an den Menschen kategorisiert. Die in der Leitlinie ICH Q3d enthaltenen Elemente wurden auf der Grundlage ihrer Toxizität und der Wahrscheinlichkeit ihres Vorkommens im Arzneimittel in drei Klassen eingeteilt.
Restlösungsmittel
Die Leitlinie ICH-Q3C empfiehlt zulässige Mengen an Restlösungsmitteln in Arzneimitteln für die Sicherheit der Patient:innen, wobei die Verwendung von weniger toxischen Lösungsmitteln und von Werten, die für einige Restlösungsmittel als toxikologisch akzeptabel gelten, bevorzugt wird. Gemäß dieser Leitlinie sind Lösungsmittelrückstände in Arzneimitteln definiert als organische flüchtige Chemikalien, die bei der Herstellung von Arzneimitteln oder Hilfsstoffen oder bei der Zubereitung von Arzneimitteln verwendet oder erzeugt werden. Da die Lösungsmittel durch praktische Herstellungsverfahren möglicherweise nicht vollständig entfernt werden können, sollte der Gehalt an Lösungsmitteln in Arzneimitteln bewertet und begründet werden. Arzneimittel sollten nicht mehr Lösungsmittelrückstände enthalten, als durch Sicherheitsdaten belegt werden können, da von einigen Lösungsmittel eine toxische Wirkung bekannt ist. Während Lösungsmittel der Klasse 1 aufgrund der bekannten Karzinogenität für den Menschen zu vermeiden sind, sollten Lösungsmittel der Klasse 2 bei der Herstellung nur begrenzt verwendet werden, um Patient:innen vor möglichen Nebenwirkungen zu schützen. Idealerweise sollten wann immer möglich weniger toxische Lösungsmittel (Klasse 3) verwendet werden. Die Leitlinie ICH Q3C enthält empfohlene Grenzwerte für alle klassifizierten Lösungsmittel.
Eine Prüfung auf Restllösungsmittel sollte durchgeführt werden, wenn bekannt ist, dass Produktions- oder Reinigungsprozesse zum Vorhandensein solcher Lösungsmittel führen, wobei nur auf solche Lösungsmittel geprüft zu werden braucht, die bei der Herstellung oder Reinigung von Arzneimitteln, Hilfsstoffen oder Arzneimitteln verwendet oder erzeugt werden. Gemäß ICH Q3C ist eine Kontrolle der Grenzwerte für Restlösungsmittel zwingend vorgeschrieben.
Aufgrund der gesenkten zulässigen Grenzwerte für Lösungsmittel hat sich Loba biotech zum Ziel gesetzt, die bestehenden Gaschromatographie-Verfahren (GC) zur Analyse von Lösungsmittelrückständen in ihren Produkten zu verbessern. Es ist ein allgemeines Verfahren vorzuziehen, das für alle bei der Herstellung von Wirkstoffen verwendeten Lösungsmittel anwendbar ist. Als Alternative zu bestehenden Verfahren der Dampfraum-Gaschromatographie (GCHS) mit FID-Detektor ist eine GC mit Massendetektor vorzuziehen.
